In Mr. Nice wird die wahre Geschichte von Howard Marks (gespielt von Rhys Ifans) erzählt, der studierter Philosoph und Physiker war…und einer der größten Drogenhändler der Geschichte. Nach seinem Abschluss an der Oxford Universität gerät er mehr oder weniger zufällig in die Welt des Drogenhandels. Kurze Zeit später ist er bereits der größte Schmuggler in ganz Großbritannien. Er hat über 40 Decknamen und über 80 Telefonanschlüsse, dazu pflegt er Kontakte zur Mafia und zu verschiedensten Geheimdiensten. Marks expandiert immmer weiter und schafft es so, den Drogenhandel zu globalisieren. Die Öffentlichkeit beobachtet über Jahre hinweg, wie Mr. Nice die Justiz zum Narren hält, indem er in verschiedene Rollen schlüpft. Währenddessen genießt Marks sein Leben mit Gras, schönen Autos und jeder Menge Geld. Doch Craig Lovato (Luis Tosar) von der US-Drogenbehörde setzt alles daran, dem raffinierten Mr. Nice auf die Schliche zu kommen…