Billy Crudup bekann seine Schauspielkarriere als Theaterschauspieler. Dem Theaterschauspiel ist er bis heute treu geblieben. "Sleepers" war für Crudup die erste Rolle in einem Film. Es folgten Filme wie "Monument Ave." und "Hi-Lo Country" an der Seite von Woody Harrelson (beide 1998).

Er spielt die Hauptrolle in "Almost Famous" (2000). In Tim Burton`s "Big Fish" (2003) spielt er eine Nebenrolle. In "Watchmen" verkörpert er den blauen Übermenschen Dr. Manhatten.
Aktuell ist er in zwei Filmprojekten involviert. In "The Stanford Prison Experiment" wird er die Hauptolle spielen.

Crudup konnte in seiner Karriere einige Preise gewinnen, darunter den MTV Movie Award, Blockbuster Entertainment Award und Screen Actors Guild Award für "Allmost Famous".
2007 gewann er den Tony Award (Theateroscar) für "The Coast of Utopia: Part 1 - Voyage".