Nachdem Jordan die verbliebenen Mitglieder der Wonkru aus dem Kryoschlaf erweckt hat, müssen sie eine neue Überlebensstrategie entwickeln. Abby kümmert sich derweil um Kane, der im Kampf schwer verletzt wurde. Kann die Ärztin ihn jetzt noch retten?

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Clarke und ihre Einsatztruppe erkunden die Umgebung auf dem Planeten Alpha. Dabei finden sie heraus, dass die Pflanzen scheinbar einen gefährlichen Giftstoff in die Luft absondern, der das Nervensystem angreift und Menschen den Verstand verlieren lässt. Währenddessen erwartet die restlichen Mitglieder der Wonkru eine böse Überraschung, denn das Mutterschiff wird von Eindringlingen angegriffen …

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Die Wonkru werden von den Bewohnern Sanctums überrascht und unter Beobachtung gestellt. Während Clarke versucht, sich mit ihren Anführern, den Primes, gutzustellen, hat Murphy mit seiner Nahtoderfahrung zu kämpfen. Derweil werden Madi, Gaia und Diyoza auf dem Transportschiff von den Kindern Gabriels, den Erzfeinden der Primes, angegriffen.

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Nachdem Clarke Delilah vor den Kindern Gabriels gerettet hat, lässt Russell den Wonkru gegenüber Gnade walten. Sie dürfen sogar an den Feierlichkeiten zum Benennungstag teilnehmen. Clarke trifft dort auf Cillian, mit dem sie eine gemeinsame Nacht verbringt. Doch als dieser wenig später sein wahres Gesicht zeigt, gerät Clarke in eine schier ausweglose Lage.

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Russell und Simone Lightbourne nutzen Clarkes Körper als Wirt, um ihre verstorbene Tochter Josephine wieder zum Leben zu erwecken. Als diese endlich die Augen aufschlägt, können die beiden ihr Glück kaum fassen. Nun soll Josephine herausfinden, wie viele der Erdenbewohner sich noch als Wirt für die Primes eigenen könnten. Doch dafür muss sie glaubhaft vorgeben, Clarke zu sein …

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Murphy verbündet sich mit Josephine, die ihm im Gegenzug für seine Kooperation die Unsterblichkeit in Aussicht stellt. Gemeinsam versuchen sie weiterhin, ihre wahre Identität zu vertuschen. Außerdem will Josephine mit Murphys Hilfe an Abby herankommen, um weitere Nightbloods zu erschaffen und somit das Fortbestehen der Primes zu sichern. Madi steht derweil immer mehr unter dem Einfluss des dunklen Commanders.

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Clarke erwacht in einer seltsamen Traumwelt. Als sie herausfindet, dass sie durch Josephines Reinkarnation gar nicht gestorben ist, sucht sie nach einem Weg, wieder Kontrolle über ihren eigenen Körper zu erlangen. Doch dafür muss sie zuerst in Josephines Verstand eindringen ...

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Bellamy hat erkannt, dass Clarke noch am Leben ist. Gemeinsam mit den verbliebenen Mitgliedern der Wonkru schmiedet er einen Plan, um sie zu befreien und Josephine endgültig auszuschalten. Diese wiederum will Clarke ein für alle Mal aus ihrem Kopf verbannen. Doch dafür benötigt sie Murphys und Emoris Hilfe. Abby gelingt es derweil, Kane zu retten, indem sie seinen Geist in einen anderen Körper transferiert.

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Bellamy ist fest entschlossen, Gabriel zu finden, um ihm wichtige Informationen über die Primes zukommen zu lassen. Doch auf dem Weg zu ihm werden er und Josephine, die sich noch immer einen Körper mit Clarke teilt, von den Kindern Gabriels entdeckt und verschleppt. Als diese erkennen, dass Clarke ein Nachtblut ist, muss Josephine eine Entscheidung treffen. Währenddessen ringt Kane mit sich und seinem neuen Körper und fasst schließlich einen folgenschweren Entschluss.

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Weil Madi Miranda getötet hat, ziehen die Primes nun die Konsequenzen. Als Echo davon erfährt, schmiedet sie einen riskanten Plan. Josephine und Clarke sind derweil auf der Flucht vor den Kindern Gabriels.

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Dank der Initative von Bellamy und Gabriel hat Clarke ihren Körper wieder unter Kontrolle. Zeit, dies zu feiern, gibt es allerdings nicht, denn Bellamy und Clarke müssen sofort losziehen, um ihre Freunde zu befreien, die von Russell festgehalten werden. Dafür haben sie einen riskanten Plan entwickelt. Indessen wollen die Primes mithilfe von Madis Knochenmark Wirte für die Seelen Sanctums züchten.

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Abby riskiert ihr Leben und bewahrt Madi damit vor dem sicheren Tod. Clarke gibt sich derweil als Josephine aus, um ihre Freunde zu befreien und Bellamys Plan in die Tat umzusetzen. Dieser gerät jedoch kräftig ins Wanken, als Gabriel durch Zufall von Russells Vorhaben, alle Primes gleichzeitig zurück ins Leben zu holen, erfährt. Können Bellamy und die Kinder Gabriels ihn noch rechtzeitig aufhalten?

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Die Primes machen sich auf den Weg zum Transportschiff, um Sanctum hinter sich zu lassen und einen neuen Planeten anzusteuern. Clarke kann Russell und Simone geschickt täuschen, doch dann muss sie ihre Tarnung gezwungenermaßen aufgeben. Als sie erkennt, dass ihre Mutter nie wieder zurückkehren wird, fasst sie schweren Herzens einen Entschluss. In Sanctum bricht währenddessen ein erbitterter Kampf ums Überleben aus.

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