Jeffrey Wright, zuletzt als Hauptdarsteller in der Satire Amerikanische Fiktion zu sehen, wird in der zweiten Staffel von The Last of Us mitspielen. Wie Variety berichtet, wird er Isaac Dixon (siehe Bild unten) verkörpern. Eine gute Wahl, denn Wright spielte die Rolle bereits im Videospiel The Last of Us: Part II. Dort war er der Anführer der Washington Liberation Front (WLF) und ein äußert wichtiger Charakter.

Pedro Pascal und Bella Ramsey werden erneut in den Hauptrollen von Joel und Ellie zu sehen sein. Kaitlyn Dever wird als Abby besetzt, eine entscheidende Figur aus dem zweiten Spiel, während Isabela Merced die Rolle von Dina übernehmen wird, mit der Ellie in einer romantischen Beziehung ist. Young Mazino wird indes Jesse darstellen, einen Verbündeten von Ellie und Dinas ehemaliger Lebensgefährte. Catherine O'Hara gehört, in einer noch unbekannten Rolle,  ebenfalls zur Besetzung. Staffel zwei wird voraussichtlich 2025 erscheinen.