In der Apokalypse von 2163 sucht ein verzweifelter Cole nach Titan. Die gefangene Railly sieht sich unterdessen einer unmöglichen Entscheidung ausgesetzt, während die 12 Monkeys die Ankunft von The Witness erwarten.

Während sie im Frankreich der Nachkriegszeit nach Jennifer Goines suchen, treffen Cole und Jones auf eine gefährliche Gruppe Zeitreisender, die Guardians.

Vertrauliche Verbindungen werden auf die Probe gestellt, als Ramse mit einem alten Gegenspieler als Gefangenem zur Einrichtung zurückkehrt. Wie weit werden Cole und Jones gehen, um die Antworten zu erhalten, die sie brauchen?

Ramse und Cole reisen ins Jahr 2007, wo sie entweder eine Falle erwarten oder die letzte Chance, The Witness zu töten. Als Cole jedoch von einer herzzerreißenden Wahrheit erfährt, wird er erkennen, dass die Mission beides beinhaltete.

Um den „Witness“ zu finden, muss das Team eine weitere Zeitreise auf sich nehmen. Dabei geht es in die glorreiche Ära der 1980er Jahre.

Der Ursprung der Armee der 12 Monkeys wird enthüllt. Aber was hat ein mysteriöser Sektenanführer damit zu tun?

Das Team muss zusammenarbeiten, verfolgt jedoch zwei verschiedene Ziele. Es kommt zu einem Disput, der dazu führt, dass aus Freunden plötzlich Feinde werden.

Aus ehemaligen Freunden sind plötzlich Feinde geworden und jagen sich gegenseitig bis ins Jahr 1906, um den „Witness“ zu finden. Dieser enthüllt derweil endlich seine wahre Identität.

Es wird klar, warum der Witness die Zeit und Realität zerstören will.

Es kommt zur finalen Auseinandersetzung mit dem Witness, jedoch nicht ohne eine große Überraschung.