Da House die Halluzinationen, die von seinem geliebten Vicodin auslöst werden, zu sehr zusetzen, beginnt er eine Entzugskur in einer Psychiatrie. Er plant, die Klinik sofort zu verlassen, sobald er clean ist, aber sein Psychiater Dr. Darryl Nolan ist anderer Meinung. Er will House nur dann helfen, seine Approbation zurückzubekommen, wenn dieser einer weitergehenden Behandlung zustimmt.

Endlich sieht House sein Suchtproblem ein und nimmt die ihm verschriebenen Medikamente. Er besucht sogar die Einzelsitzungen mit Dr. Nolan, sodass er Fortschritte erzielen kann. Überraschend lässt House sich auf eine Affäre mit Lydia ein.

House kehrt nach Princeton zurück, wo er weiter alles für seine Genesung tut. Dr. Nolan vermutet, dass das Krankenhaus an House' Gemütszustand und seiner daraus resultierenden Abhängigkeit schuld ist und überredet ihn, als Leiter der Diagnostikabteilung zurückzutreten. Doch das Team braucht ihn jetzt dringender denn je...

Als der umstrittene afrikanische Politiker Dibala erkrankt, wird er zur Behandlung ins Princeton-Plainsboro eingeliefert. Das Team ist sich uneins, ob man einem gnadenlosen Diktator, dem Verbrechen gegen die Menschlichkeit vorgeworfen werden, helfen darf. Unterdessen versucht Wilson, sich mit seinem streitlustigen Nachbarn zu versöhnen, doch House' Schnüffeleien verschlimmern das Problem.

Ein wohlhabender Geschäftsmann bringt seinen halbwüchsigen Sohn, der unter unerklärbaren Bauchschmerzen leidet, ins Princeton-Plainsboro. Er besteht darauf, dass Dr. House die Behandlung übernimmt. Obwohl House seine Approbation noch nicht zurückerhalten hat, erlaubt ihm Cuddy, den Fall zu übernehmen - allerdings nur unter Foremans Aufsicht.

Das Team übernimmt den Fall eines übermütigen Polizisten, in dessen Familie seit Generationen die Männer im Alter von 40 Jahren an einem plötzlichen Herztod sterben. Bei einem Patienten ohne Symptome möchte House keine Diagnose stellen. Dennoch versucht das Team, den Gesundheitszustand des jungen Mannes zu klären, damit er weiterleben kann ohne die Angst, jung zu sterben.

Nach einer durchfeierten Nacht wird ein junges Mädchen mit stark angeschwollenen Gliedmaßen ins Princeton-Plainsboro eingeliefert. Das Team hat große Probleme eine Diagnose zu stellen, denn was die Details der Nacht angeht, ist das Mädchen nicht sehr ehrlich. Als sich ihr Zustand verschlechtert, kann die junge Frau nicht mehr zwischen Realität und Einbildung unterscheiden.

Nachdem House die Approbation zurückgegeben wurde, erhält er auch seine Stelle als Leiter der Diagnostik zurück - gerade rechtzeitig, um den Pornostar Hank Hardwick zu behandeln, der wegen pochender Augenschmerzen ins Princeton-Plainsboro eingeliefert wurde. Unterdessen wird Cuddy ein weiteres Mal deutlich, dass die Arbeit im Krankenhaus nicht förderlich ist für eine funktionierende Partnerschaft.

House und das Team untersuchen James Sidas, einen außergewöhnlich genialen Physiker und Autor, der seine erfolgreiche Karriere für einen Job als Kurierfahrer aufgegeben hat. Seine Intelligenz ist dem Patienten zu einer unerträglichen Belastung geworden, die ihn depressiv und süchtig gemacht hat. Zusammen mit den zahlreichen ungewöhnlichen Symptomen bringt dieser Fall das Team an seine Grenzen.

Ein alter Freund und Patient von Wilson wird mit Lähmungserscheinungen im rechten Arm vorstellig. House wettet mit Wilson, dass die Symptome durch neue Krebszellen ausgelöst wurden. Da er nicht wahrhaben will, dass der Krebs wiedergekommen ist, nimmt Wilson die Wette an. Mit der Hilfe des Teams versucht er, eine optimistischere Diagnose zu finden.

Während er über ein Geschäft verhandelt, verliert Drogen-Dealer Mickey das Bewusstsein. Sein Partner Eddie bringt ihn zur Untersuchung ins Princeton-Plainsboro. Natürlich rückt der Kriminelle nicht gerne mit persönlichen Informationen raus. Als sich sein Zustand verschlechtert, muss das Team selbst auf klassische Detektivarbeit zurückgreifen, um den Fall zu lösen.

Valerie, eine gut aussehende Managerin, leidet unter rätselhaften Schmerzattacken. Klar, dass House eine derart attraktive Patientin persönlich untersuchen möchte. Die Männer im Team sind geblendet von Valeries Schönheit und ihrem Charme. Nur Dreizehn blickt hinter die Fassade, um die Ursache für Valeries Krankheit zu finden.

House und sein Team wollen einen kranken College-Football-Star rasch wieder fit machen, damit er an den Tests für die NFL teilnehmen kann. Doch als der Patient Schmerzattacken mit ungewöhnlichen Symptomen erleidet, fällt es dem Team schwer, sich auf eine gemeinsame Behandlungsstrategie zu einigen. Währenddessen taucht Foremans Bruder Marcus überraschend im Krankenhaus auf.

Es ist ein typischer Tag im Arbeitsleben von Dr. Lisa Cuddy, der medizinischen Leiterin des Princeton-Plainsboro Krankenhauses. Schnell zeigt sich, dass dieser Tag, der komplett aus der Perspektive der Chefin gezeigt wird, ein besonderer ist. Denn im Krankenhaus geht es drunter und drüber, vor allem als die Mitarbeiter auch noch einen Streit anfangen.

House und das Team kümmern sich um eine fanatische Bloggerin, die mit plötzlich auftretenden blauen Flecken und Blutungen eingeliefert wurde. Vom Krankenbett aus stellt die Patientin ihre Symptome, ihre Ärzte und mögliche Diagnosen ins Internet und lässt so ihre Fangemeinde an ihrem Leiden teilhaben.

Das Team beschäftigt sich mit dem Fall einer Jugendlichen, die ohne erkennbare Gründe während eines Schulausflugs zusammenbricht. Im Krankenhaus hat sie wiederkehrende Halluzinationen. Nach einem anstrengenden Behandlungsmarathon, bei dem eine erfolglose Therapie die andere ablöst, beschließt House, die Wahrnehmungsmuster des Mädchens zu untersuchen.

Auf der Kinderstation verschwindet ein Baby. Um zu verhindern, dass irgendjemand das Krankenhaus verlassen oder betreten kann, muss das Princeton-Plainsboro schließen. House und seine Mitarbeiter stecken in verschiedenen Bereichen des Gebäudes fest und nutzen die Gelegenheit, um neue persönliche Geschichten von sich preiszugeben oder ihre Beziehungen untereinander auf die Probe zu stellen.

Der Fall von Sir William, einem "edlen Ritter", beschäftigt das Team. Er lebt gemeinsam mit einer Gruppe von Menschen nach den Idealen der Renaissance. In ihrem mittelalterlichen Dorf suchen House' Mitarbeiter nach Umwelteinflüssen, die dafür verantwortlich sein könnten, dass sich Sir Williams Gesundheit so schnell verschlechtert hat.

House' Team beschäftigt sich mit dem Fall von Julia, die eine offene Ehe führt. Während eines Treffens mit ihrem Liebhaber ist sie krank geworden. Fast ebenso faszinierend wie Julias seltsame Krankheit, finden die Ärzte ihre trotz aller Polygamie glückliche Ehe. Für House bleibt noch Zeit, um Wilsons neue Beziehung mit Sam zu testen.

Das Team behandelt einen Bräutigam, der während der Trauung zusammengebrochen ist. Es stellt sich heraus, dass er seiner Zukünftigen ein paar Dinge vorenthält. Diese stellt ihn zur Rede, doch erhält keine befriedigenden Antworten. Die Ärzte fühlen sich hilflos und versuchen, die möglichen Ursachen einzugrenzen. In der Zwischenzeit versucht House, sich gesellschaftsfähig zu geben.

House berichtet seinem Therapeuten Dr. Nolan von einer Patientin mit Gedächtnisverlust. Außerdem litt sie noch an einer weiteren Krankheit, die sich nur schwer diagnostizieren ließ. House musste also herausfinden, was genau seiner Patientin fehlte und wie er ihr vermitteln würde, wer sie ist.

Cuddy, House und andere Kollegen schließen sich einem Rettungstrupp an, der nach einem Unfall mit einem Kran, die Opfer bergen und versorgen muss.

Im Staffelfinale erfordert ein Horrorunfall den Noteinsatz des ganzen Teams. Zuvor aber irritiert House Cuddy mit einem Geschenk zur Einweihung ihrer Wohnung mit Lucas. In gefährlichen Einsturztrümmern entladen sich die Spannungen zwischen den beiden am Fall einer Schwerverletzten, deren eingequetschtes Bein House um jeden Preis retten will. Cuddy konfrontiert ihn mit einer harten Wahrheit, und ein erschütterndes Drama auf allen Ebenen nimmt seinen Lauf.