Nachdem House und Cuddy endlich zueinander gefunden haben, genießen sie ihre Zweisamkeit, stehen einer möglichen gemeinsamen Zukunft aber dennoch skeptisch gegenüber. Unterdessen muss sich House’ Team um den einzigen Neurochirurgen im Krankenhaus kümmern, der von einer mysteriösen Krankheit befallen zu sein scheint. Die Zeit drängt: Sollte er nicht bald wieder einsatzbereit sein, droht dem Princeton Plainsboro der Verlust seines Status als Level 1-Trauma-Zentrum.

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Eine junges Mädchen wird ins Princeton Plainsboro Hospital eingeliefert, nachdem es beim Skaten plötzlich zusammengebrochen ist. Anfangs tappen Dr. House und sein Team im Dunkeln, doch ein Gespräch mit dem schwer kranken Bruder der Patientin bringt schließlich Licht in die Sache. Gleichzeitig beginnt für Cuddy und House ihr erster Arbeitstag als Paar, an dem die beiden feststellen müssen, dass eine Beziehung am Arbeitsplatz so einige Probleme mit sich bringt.

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Die bekannte Kinderbuchautorin Alice Tanner, deren Fan Dr. House ist, wird mit Krampfanfällen ins Princeton Plainsboro eingeliefert. Schnell stellt sich heraus, dass sie sich eigentlich das Leben nehmen wollte. House macht sich sogleich daran, herauszufinden, woher Alices Todessehnsucht und ihre ominösen Anfälle kommen. Zudem treffen sich House und Cuddy mit Wilson und Sam zu einem Doppel-Date.

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Eine neue Patientin, die nie die Wahrheit sagt, aber über starke Übelkeit und Bauchschmerzen klagt, soll von House behandelt werden. Außerdem bringt Chase frischen Wind ins Team.

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Heute mit Gaststar Jennifer Grey, der mit dem Tanzfilm „Dirty Dancing“ an der Seite von Patrick Swayze der Durchbruch gelang. Im letzten Jahr gewann Jennifer Grey außerdem die amerikanische Tanz-Show „Dancing with the Stars“.

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Der Politberater des prominenten Senators Hal Anderson wird mit Ausschlag ins Krankenhaus eingeliefert. Wie sich herausstellt, hat er eine Hepatitis C – eine tödliche Diagnose. Als erstes will House wissen, wo und wie sich Dugan angesteckt hat. In seinem Haus finden sie keine Anhaltspunkte. Foreman vermutet, dass er sich die Krankheit während des Wahlkampfs geholt hat. Doch auch diese Spur verläuft im Sand. Also folgert House, dass Dugan während der Wahlkampagne sich mit einem anderen eine Nadel geteilt hat, und dafür käme brisanterweise nur Senator Anderson selbst infrage. Dugan äußert sich nicht zu Houses Verdacht, so dass der Doc schließlich den Senator selbst zur Rede stellt. Anderson willigt ein, sein Blut untersuchen zu lassen. Das Ergebnis verheimlicht House jedoch. Dem Patienten geht es derweil zusehends schlechter und House entscheidet sich zu einem gewagten Schritt – eine neuartige Therapie, von der Cuddy allerdings nichts wissen darf. Unterdessen wird der Druck auf House immer größer: Er soll die junge Medizinstudentin Martha Masters in sein Team aufnehmen.

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Ein 16-jähriges Mädchen wird mit Verdacht auf Pocken ins Princeton Plainsborow gebracht. Julie war mit ihrem Stiefbruder Roger tauchen und hat in einem alten Wrack einen Glasbehälter gefunden. Als der Behälter versehentlich zu Boden fiel, hat sich Julie beim Auflesen der Scherben an der Hand verletzt. Kurze Zeit später tauchten erste Symptome auf und dem Mädchen ging es rapide schlechter, so dass die Familie Julie sofort ins Krankenhaus brachte. Nach einigen Tagen erkrankt der Vater ebenfalls. Und die ersten Untersuchungen deuten auf einen schrecklichen Verdacht hin: Pocken. Sofort wird das Krankenhaus hermetisch abgeriegelt und die Seuchenbehörde übernimmt das Kommando. Der Einzige, der nicht an Pocken glaubt, ist House. Doch ihm wird jeglicher Zugang zu den Patienten verwehrt. Natürlich nimmt House das nicht hin und betritt schließlich unerlaubt die Quarantäne-Station. Dort muss er mit ansehen, wie der Vater des infizierten Mädchens stirbt. Sollte sich der Pockenverdacht bestätigen, wären somit auch Houses letzte Stunden gezählt.

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Um seine kleine krebskranke Tochter zu heilen, sieht der tiefgläubige Ramon Silva nur eine Chance: Er schließt einen Pakt mit Gott und verspricht, sich im Gegenzug für die Genesung seiner Tochter einmal pro Jahr rituell kreuzigen zu lassen. Doch als er sich ans Kreuz nageln lässt, beginnt er, Blut zu spucken, und landet im Krankenhaus. Aus Angst, seine Abmachung mit Gott zu brechen, verweigert er daraufhin rigoros jegliche Form der Behandlung. Sofort ist House’ Interesse an dem Fall geweckt.

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An einem U-Bahn Gleis fällt eine junge Frau plötzlich mit einem epileptischen Anfall in den Schienenschacht. Der Musiker Jack reagiert sofort und rettet der Frau damit das Leben. Doch unmittelbar nach seiner Heldentat bricht Jack selber zusammen und landet bei House im Princeton Plainsborow. Dort wird er erst mal von oben bis unten durchgecheckt. Aber es gibt keine auffälligen Merkmale, die auf eine Krankheit hinweisen. Erst durch einen Zufall kommt House hinter das eigentliche Problem von Jack. Und somit ist das viel größere Übel nun Cuddys Mutter, die zu Besuch kommt, auch, um den neuen Freund ihrer Tochter kennenzulernen. Natürlich gibt sich House keine Mühe, um in der Rolle als Muster-Schwiegersohns zu glänzen. Auch Taub hat Sorgen: Seine Frau Rachel ist mit ihm nicht mehr so richtig glücklich und sogar von Scheidung ist die Rede.

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Driscoll, ein berühmt berüchtigter Drill-Instructor einer Besserungsanstalt wird mit Rücken- und Blasenproblemen ins Krankenhaus eingeliefert. Nach den ersten Untersuchungen hat das Team von House jedoch keinerlei Erklärung für den Ursprung dieser Leiden. Auch House steht vor einem Rätsel. Erst als der junge Landon, einer von Driscolls „Schleifopfern“, ebenfalls im Princeton Plainsboro behandelt werden muss, weil er über ähnliche Symptome klagt, kommt man der Sache näher. Masters macht nämlich eine interessante Entdeckung: Sie findet heraus, dass die beiden Patienten viel mehr verbindet, als den beiden bewusst ist. Driscoll ist Landons Vater! Driscoll reagiert geschockt auf diese Mitteilung und verlangt Stillschweigen. Doch zwischenzeitlich verschlechtert sich der Gesundheitszustand beider Patienten und Driscoll muss ein klärendes Gespräch mit seinem Sohn führen, will er ihrer beider Leben retten. Chases ausschweifendes Privatleben scheint ihm offensichtlich zum Verhängnis geworden sein: Eine Unbekannte hat ein Nacktfoto von ihm ins Internet gestellt, auf dem ausgerechnet seine Männlichkeit verkleinert worden ist.

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Während sich Cuddy mit ihrer Schwester Julia und ihrer Mutter auf Shoppingtour befindet, erleidet ihre Mutter einen Herzanfall. Sie wird sofort ins Princeton Plainsborow eingeliefert und Cuddy sorgt dafür, dass ihre Mutter vom besten Mediziner im Haus betreut wird: Dr. House. Doch der hat bereits Bekanntschaft mit Arlene Cuddy gemacht und glaubt, dass die resolute Lady eine Hypochonderin ist. Natürlich lässt House dies Cuddys Mutter spüren, was Cuddy senior tagtäglich mehr auf die Palme bringt. Schließlich hat sie genug von Houses „Charme“ und sie feuert ihn als ihren behandelnden Arzt – zu Cuddys Verdruss, die deshalb beschließt, ihren Freund heimlich im Hintergrund agieren zu lassen. Und da Arlenes neuer „Chefarzt“ mit der Diagnose auch nicht weiter kommt, ändert House verbotenerweise Arlenes Medikation, was jedoch „Wahrheitsfanatikerin“ Masters mitbekommt, die nach einem Streitgespräch mit House zu Dr. Kaufman eilt und ihn über Houses heimliches Eingreifen in Kenntnis setzt. Der Arzt ist sauer, die Mutter ist sauer, Cuddy ist sauer – nur House nimmt das Ganze gelassen. Er weiß, dass Arlene ohne seine Hilfe sterben wird.

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Auf Houses Behandlungsliste landet die Kellnerin Nadia, die augenscheinlich über ein brillantes Gedächtnis verfügt. Nadia ist während der Arbeit plötzlich umgefallen und kann seither ihre Beine nicht mehr bewegen. Wie so oft zeigen auch in diesem Fall die ersten Untersuchungen nur ein diffuses Ergebnis und Houses Team rätselt, mit welcher heimtückischen Krankheit es dieses Mal zu tun hat. Hilfreich auf der Suche nach dem Übel ist kurioserweise jedoch der Besuch von Nadias älterer Schwester Elena, und das, obwohl die Visite alles andere als harmonisch verläuft. Die beiden Schwestern kriegen sich furchtbar in die Wolle und Nadia verweist Elena schließlich des Zimmers. Die Aufregung setzt der Patientin so zu, dass sie kaum noch Luft kriegt. Langsam erkennt das Team, was Nadias eigentliches Problem ist. Schlimmer noch: Plötzlich versagen auch Nadias Nieren. Ohne einen geeigneten Spender wird Nadia sterben müssen. Ihre Schwester erklärt sich bereit, ihr zu helfen und spendet eine ihrer Nieren. Die Operation verläuft gut, doch dann tauchen bei Nadia erneut Beschwerden auf. Erst jetzt macht House eine erschreckende Entdeckung.

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Cuddy möchte ihre Tochter Rachel in einer bestimmten Schule anmelden. House schlägt vor, dass er an dem dort statt findenden Berufsinfo-Tag teilnimmt und den neugierigen Schülern Rede und Antwort steht, nachdem er ihnen den Berufsalltag eines Arztes geschildert hat. Aber natürlich hält sich House nicht ganz an sein Vorhaben: Er gibt sich als Dr. Hourani aus und tischt den Schülern, für die er offenkundig kein Interesse hegt, eine Fantasiegeschichte nach der nächsten auf. In der Tat ist der Doc mit etwas anderem beschäftigt: Er spürt, dass Cuddy sauer auf ihn ist, aber er kennt nicht den Grund dafür. Statt sie zu fragen, klaut er kurzerhand ihr Laptop um in Cuddys geheimen Tagebuch zu lesen und den Grund für ihren derzeitigen Groll gegen ihn zu erfahren. Nachdem er das Passwort endlich geknackt hat, offenbart sich ihm gleich eine ganze Liste von Dingen, mit denen er Cuddys Unmut auf sich zieht: Sie mag beispielsweise nicht, dass er ihre Zahnbürste benutzt, er den Müll nicht raus trägt und Rachel manipuliert hat. House ist schockiert, denn ihm ist klar, dass er diese Dinge ändern muss, wenn er Cuddy behalten will, doch kann ein Mann wie House sich überhaupt ändern?

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House bekommt einen neuen Patienten, der hohes Fieber hat und um den es ziemlich schlimm steht. Wenig später kann dieser seine Gliedmaßen nicht mehr bewegen, dann verliert er sein Gehör, bevor er schließlich ins Koma fällt. House und sein Team stehen vor einem Rätsel. Als House endlich auf die Ursache der Krankheit stößt, ist es zu spät und der Mann kann nicht mehr gerettet werden. House macht sich schwere Vorwürfe, bis er plötzlich einen beunruhigenden Zusammenhang erkennt: Durch sein Liebensglück mit Cuddy verliert er seine Fähigkeiten, die einen brillianten Arzt ausmachen. Nicht mal Wilson kann ihn vom Gegenteil überzeugen. House will allein sein und betrinkt sich erst einmal. Er muss entscheiden: Was ist ihm wichtiger: Ein guter Arzt zu sein oder auf sein Glück mit Cuddy zu verzichten?

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Ausgerechnet Cuddy, die toughe Krankenhauschefin, klagt über Nierenprobleme. Bei den Untersuchungen werden zudem Schatten auf der Lunge festgestellt – alles deutet auf ein gefährliches Karzinom hin. House ist wie vom Donner gerührt und kann keinen klaren Gedanken mehr fassen. Er sträubt sich gegen diese Diagnose und ist mit der Situation offensichtlich überfordert. Statt seiner Freundin beizustehen, meidet er die Nähe zu Cuddy. Alle Teammitglieder raten ihm, sich um Cuddy zu kümmern und auch Wilson versucht, ihn dazu zu überreden – vergeblich. House blockt ab und will Cuddys „Todesurteil“ partout nicht wahrhaben. House sieht nur eine Lösung – er greift erneut zu Vicodin. Zwischenzeitlich wird Cuddy noch mal gründlich untersucht und aufgrund der guten Tumor-Marker-Werte kann ein Lungenkarzinom quasi ausgeschlossen werden. Plötzlich taucht auch House wieder bei ihr auf und verkündet ihr die gute Nachricht, dass sie überleben wird. Doch Cuddys Glück wird getrübt, denn sie hat mitbekommen, dass House rückfällig geworden ist und zieht daraus ihre Konsequenzen.

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Cuddy hat House den Laufpass gegeben, was dieser nur sehr schwer erträgt. Um sich abzulenken, quartiert er sich in ein Fünf-Sterne-Hotel und lässt sich dort von mehreren Callgirls verwöhnen und betäubt sich mit Vicodin. Doch keine der Maßnahmen hilft gegen den Kummer in seinem Herzen. Wilson versucht vergeblich, seinen Freund wieder auf den rechten Weg zu bringen. Cuddy ist sich zwar bewusst, dass sie House immer noch liebt, doch das ändert nichts an ihrer Entscheidung, die Beziehung zu beenden. House ist deprimiert und hat an nichts mehr Interesse. Erst als ein neuer Patient, ein erfolgreicher Bullenreiter, behandelt werden muss, weil sein Team nicht weiter weiß, erwacht der Doc kurzzeitig aus seiner Lethargie. House entschließt sich zu einer lebensgefährlichen OP, die Cuddy jedoch für zu riskant hält und unbedingt verhindern will. Natürlich macht House, was er will und sein Team muss sich entscheiden, auf wessen Seite es steht …

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House provoziert Cuddy aufs Schlimmste: Er will in der Spitalkapelle eine Prostituierte heiraten. Zu Wilsons Ärger macht Cuddy gute Miene zum bösen Spiel. Derweil führt die Behandlung eines Obdachlosen, der von Kindern in Brand gesteckt wurde, das Team auf eine falsche Fährte nach der anderen, bis die erschütternde Wahrheit ans Tageslicht kommt.

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House entführt die lang vermisste Exkollegin Dreizehn, die er an einem überraschenden Ort aufgespürt hat, zu einem seltsamen Trip und nötigt sie zur Offenbarung eines bitteren Geheimnisses. Derweil versucht sein Team, das Leben eines Mannes zu retten, dessen Liebe zu einer Frau lebensgefährliche Nebenwirkungen hat.

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Die angehende Ärztin tut sich schwer mit dem Angebot, das für sie Traum und Albtraum zugleich bedeutet. Zur Entscheidung kommt es bei der Behandlung einer ehrgeizigen Alleinseglerin, die vor eine unerträgliche Wahl gestellt wird. House nutzt die Gelegenheit, seine Mitarbeiterin erneut herauszufordern: Ist sie in der Lage zu lügen, wenn sie damit das Leben der Seglerin retten kann?

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Der Handwerker Cyrus, der vor kurzem zum Lotteriemillionär geworden ist, kollabiert mit Lähmungserscheinungen, nachdem er auf seiner verzweifelten Suche nach einer alten Liebe einen weiteren Misserfolg erlebt hat. Im Spital, wo House und sein Team lebensbedrohliche Krebswucherungen entdecken, hat Cyrus endlich Glück: Seine alte Liebe, Jennifer, ist durch einen Presseartikel auf ihn aufmerksam geworden.

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Während eines gefährlichen Nuklearbombenversuches bricht die Forscherin Doktor Lee zusammen. Sie wird sofort in die Klinik gebracht und landet beim Team von Doktor House. Natürlich vermutet jeder sofort eine radioaktive Verstrahlung doch sowohl Lee als auch ihr Mitarbeiter Cesar beschwören, dass eine Verstrahlung unmöglich ist. Da aber alle anderen Tests ergebnislos verlaufen, beharrt das Team bei der Annahme, dass die Patientin strahlenverseucht ist. Doch dann findet Dreizehn heraus, dass eine Vergiftung durch den Wirkstoff der Spanischen Fliege die gleichen Symptome hervorruft, d.h. Dr. Lee wurde vergiftet. Und eigentlich kommt für diese hinterhältige Tat nur ihr Mitarbeiter Cesar in Betracht. House hingegen nutzt sein medizinisches Know-how, um herauszufinden, warum ein junger, talentierter Boxer nicht mehr gewinnt und stattdessen im Ring verprügelt wird. Wie so oft findet er die Ursache durch einen Zufall heraus: Der Mann hat einen Glomus-Tumor im Nacken, was das Ende seiner Boxkarriere bedeutet. House hingegen ist guter Dinge, bedeuten die News, dass er eine Wette, die er und Wilson vor dem Kampf abgeschlossen haben, gewonnen hat.

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Dreizehn versucht, eine Knastfreundin, die bei einer Messerstecherei schwer verletzt wurde, zu verarzten. Da sie aber das nötige Equipment nicht zu Hause hat, will sie Darrien ins Krankenhaus bringen. Doch diese weigert sich, weil sie Angst vor einer Verhaftung hat. Also muss Dreizehn sich etwas einfallen lassen, um die junge Frau zu retten. Taub macht in einem Stripclub unliebsame Erfahrung mit den Fäusten des Rausschmeißers. Er hat sich mit einer Tänzerin ins Separee zurückgezogen, wo er einen auffälligen Leberfleck an ihrem Rücken entdeckt. Doch es ist streng verboten, die Damen anzufassen und so greift der Bodyguard beherzt ein. Aber das war noch nicht alles: Taubs neue Freundin Ruby offeriert ihm, dass sie ein Kind von ihm erwartet. Gleichzeitig versucht House, sich mehrere Tumore, die sich in seinem verletzten Bein befinden, selbst zu entfernen. Doch die Tortur misslingt. In seiner Not versucht er, eines seiner Teammitglieder zu erreichen, aber niemand geht ans Telefon. Seine letzte Hoffnung ist Cuddy, die ihn zwar umgehend ins Krankenhaus bringt, ob sein Bein jedoch noch zu retten ist, ist fraglich …

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House leidet nach wie vor unter der Trennung von Cuddy: Er wird nicht damit fertig, dass Cuddy ihn in die Wüste geschickt hat, denn er liebt sie wirklich. Doch eine Chance auf Versöhnung gibt es nicht. Für Cuddy ist das Kapitel „House“ beendet und mehr als Mitleid empfindet sie für ihren Ex-Partner nicht. Auch die neue Patientin, eine Performance-Künstlerin, kann House nicht von seinem Liebeskummer ablenken. Im Gegenteil: Die junge Frau kriegt seine geballte Wut ab, zumal er den Eindruck hat, dass diese ihn als Spielball für ein bestimmtes Vorhaben nutzt. Auch sein Team ist völlig frustriert, denn unter der schlechten Stimmung von House leidet die ohnehin nicht unproblematische Zusammenarbeit. Selbst die Lösung eines komplizierten Falles verschafft House keinerlei Befriedigung. Als er dann entdeckt, dass Cuddy offenbar einen neuen Freund hat, entschließt er sich zu einem gewagten Schritt, um sein Leben in neue Bahnen zu lenken. Anschließend lässt er eine fassunglose Cuddy und einen entsetzten Wilson zurück …

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