Eine Passagiermaschine aus Europa landet in New York. Doch nachdem es seine Parkposition erreicht hat, öffnet sich keine Tür. Der Funkkontakt mit dem Cockpit ist abgebrochen, im Inneren der Kabine herrscht Totenstille. Als der Epidemiologe Ephraim Goodweather mit einem Spezialteam das Flugzeug untersucht, macht er einen grausigen Fund.

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Bishop, Supervisor der Fluglotsen, wird tot auf dem Flughafengelände gefunden. Als Nora und Ephraim die Leiche untersuchen wollen, erfahren sie jedoch, dass ihr Vorgesetzter alle vier Überlebenden aus der Quarantäne-Station entlassen will. Diese bemerken plötzlich merkwürdige Anwandlungen an sich. Der Musiker Bolivar beispielsweise hat plötzlichen einen unstillbaren Blutdurst, und der Pilot weist eine Wunde am Hals auf, in der sich mysteriöse Würmer eingenistet haben...

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Nora und Ephraim sind ratlos: Aus der Gerichtsmedizin sind plötzlich alle Leichen verschwunden. Außerdem verschlechtert sich der Gesundheitszustand des Piloten stetig. Auch die drei anderen Überlebenden müssen deshalb umgehend wieder auf eine Isolierstation gebracht werden. Und die seltsamen Vorfälle in der Stadt gehen weiter: Ein Kammerjäger wird wegen eines Rattenbisses gerufen und stellt fest, dass plötzlich alle Nager in Panik aus der Kanalisation fliehen...

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Der mutierte Pilot greift Ephraim, Nora und Jim an, doch Eph kann ihn überwältigen und töten. Sie obduzieren den Leichnam und stellen dabei fest, dass der Körper von einer Art Parasit befallen ist. Nora und Eph müssen sich beeilen, um die kleine Emma Arnot zu finden, denn es ist möglich, dass sie sich bereits verwandelt hat. Ansel versucht unterdessen alles, um seine Familie zu beschützen.

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Mittlerweile kann keiner der Überlebenden seinen Blutdurst mehr kontrollieren. Auch der Musiker Bolivar veranstaltet ein blutiges Massaker in seinem Loft. Eph hat sich inzwischen entschlossen, mit Setrakian zusammenzuarbeiten, und lässt sich von ihm die ganze Geschichte über den Meister erzählen. Kammerjäger Vasiliy entdeckt derweil etwas Unvorstellbares in den Abwasserkanälen unter der Stadt...

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In New York steht eine Sonnenfinsternis bevor – und die Angst vor den Untoten, die mit der Dunkelheit kommen, wird größer. Als Vasiliy Fet in sein Büro kommt, ist er entsetzt: Seine Kollegen sind ebenfalls infiziert worden und haben sich bereits verwandelt. Er tötet sie durch Sonnenlicht. Eph kann sich im Chaos der Sonnenfinsternis aus dem Polizeiauto befreien und macht sich auf den Weg zu Setrakian. Sie brauchen einen neuen Plan, um die Monster wieder los zu werden.

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Ein Blick in die Vergangenheit zeigt den jungen Juden Setrakian im von den Nazis besetzten Polen des Jahres 1944. Setrakian wird Zeuge, wie der Deutsche Thomas Eichhorst einen kaltblütigen Mord verübt. Im Jetzt erklärt Setrakian, dass Eph unbedingt den Vampir-Meister töten müsse, um der Seuche Herr zu werden. Nur durch silberne Kugeln seien die Vampire verwundbar.

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Setrakian, Eph und Nora sind auf der Suche nach UV-Lampen, um sie gegen die Vampire einzusetzen. Bei einem Einbruch in ein Lagerhaus treffen sie auf den Schädlingsbekämpfer Vasiliy Fet. Kurz darauf ist die Gruppe von angriffslustigen Vampiren umzingelt.

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Ephs Sohn Zach wird zuhause von dem zum Vampir mutierten Matt angegriffen. Gerade noch rechtzeitig kommt Eph um Zach zu retten, doch Zachs Mutter Kelly bleibt verschwunden. Eph verspricht Zach, nach ihr zu suchen. Zur Sicherheit soll sich Zach mit Setrakian in dessen Laden verstecken.

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Eph und sein Sohn Zach sind weiter auf der Suche nach Kelly. Zach gelingt es, ihr Handy zu orten, und Eph findet in einem Keller zwei Opfer von Kelly, die sich gerade ebenfalls in Vampire verwandeln. Eph muss sofort und entschlossen handeln.

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Während Zach im Laden von Setrakian zurückbleiben muss, macht sich sein Vater Eph zusammen mit Setrakian, Fet und Nora auf die Suche nach dem mächtigen Ober-Vampir, dem Meister. Setrakian ahnt, wo sich der Meister aufhalten könnte und so steigt die Gruppe hinab in die U-Bahn-Tunnel der Stadt.

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Die Vampirjäger Nora, Vasily, Ephraim und Setrakian sind zurück von ihrem erfolglosen Versuch, den Meister umzubringen. Eine Rückblende führt in das Jahr 1967 und zeigt Setrakian in Albanien. Er verabschiedet sich von seiner Frau Miriam mit dem Versprechen, am Abend zurück zu sein und bald mit ihr zwei Kinder zu adoptieren – so wie sie es sich immer gewünscht hat.

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Eldritch Palmers Traum vom ewigen Leben hat sich nicht erfüllt. Er ist durch den Meister zwar von seiner Krankheit geheilt, aber nicht unsterblich. Die Vampirjäger um Eph und Setrakian wollen indessen einen neuen Versuch starten, den Meister umzubringen. Fet will den Boss der Vampire mit Sonnenlicht vernichten.

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