Sherlock und Watson sind seit einem Jahr in London und sind als Berater für Scotland Yard tätig. Ihr neuer Fall führt sie in die tiefen Verstrickungen der Klatschpresse, als ein Model einem Säureangriff ausgesetzt ist und wenig später tot aufgefunden wird.

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Detective Bell bemüht sich um eine Aussprache zwischen Gregson und Holmes, doch dazu soll es nicht kommen: Der Captain wird angeschossen und fällt ins Koma. Zusammen mit Watson reist Holmes daraufhin zurück nach New York, um den Täter zu stellen.

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Sherlock Holmes findet sich nach seiner Rückkehr in die USA im Verhörraum des FBI wieder. Der stellvertretende Direktor Eagan, der ihm gegenübersitzt, teilt eine zwielichtige Vergangenheit mit Holmes Vater. Damit kann er ihn erpressen und sich erstmal unbehelligt in New York aufhalten. Da wird auch schon der Besitzer einer Lagerhalle für Luxusgüter und Raubkunst tot aufgefunden und Holmes und Watson ermitteln erneut.

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Captain Gregson ist endlich aus dem Koma erwacht. Sherlock, Watson und Marcus gehen den Hintergründen der Attacke auf ihn weiter auf den Grund. Aber da kommt schon ein neuer Fall auf das Detektiv-Duo zu: An einer Straßenkreuzung ereignet sich ein tödlicher Verkehrsunfall. Doch die Augenzeugen sind sich absolut sicher, dass die Ampeln für beide Lastkraftwagen auf Grün standen.

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Eine Teilnehmerin bricht bei einem Hindernislauf in einem Waldstück mit einem Messer im Rücken tot zusammen. Die Ermittlungen führen Marcus und Sherlock zu einem heruntergekommenen Häuschen im Wald, das sich als illegale Schnapsbrennerei entpuppt. Im Teich nebenan finden sie den erschossenen Reginald Henderson und dessen totes Hausschwein. Sherlock setzt alles daran, um den Zusammenhang zwischen den drei Opfern im Wald herzustellen und dem Mörder auf die Schliche zu kommen.

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Sherlock und Watson wird ein brisantes Angebot gemacht: Sie sollen Odin Reichenbach dabei unterstützen, eine Suchmaschine zu optimieren, die das Verhalten seiner User so analysiert, dass es potenzielle Mörder frühzeitig erkennt. Das System käme Marcus ziemlich gelegen: Er muss annehmen, dass sein Freund Davis mit einem selbstgebauten Scharfschützengewehr losgezogen ist.

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Ridley Dineen, ein Dieb, der seinen Lebensunterhalt dadurch bestreitet, andere Kriminelle zu beklauen, wird ermordet in seinem Bett gefunden. Holmes und Watson untersuchen den Fall. Als sie den Inhalator des Opfers gegen seine Allergie finden, stellen sie fest, dass das Gerät mit fentanylhaltigem Gas gefüllt ist. Sherlock sieht hier eine Parellele zu einem Gas, das 2002 von den Russen bei der Geiselnahme in einem Moskauer Theater gegen tschetschenische Rebellen eingesetzt wurde.

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Sherlock bekommt unerwarteten Besuch: Cassie Lenue, eine von ihm überführte Betrügerin, bittet den Detective um Hilfe bei stockenden Ermittlungen in einem Mordfall. Ihre Pflegemutter, Heather Foley, wurde brutal niedergeschossen, doch von den Tätern fehlt jede Spur. Durch die Befragung ihres Ehemanns stellt sich heraus, dass die Tote Teil eines korrupten Verbrecherrings war, der mit Babynahrung handelt.

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Als in Arizona ein Mann erst angefahren und dann erschossen wird, vermutet Joan, dass Odin etwas mit dem Mord zu tun hat. Denn ihre Recherchen ergeben, dass das Opfer eine Massenvergiftung geplant hatte. Außerdem wird die Künstlerin Caroline Gibbs erschlagen aufgefunden. Am Tatort wird die DNA des mutmaßlichen Täters sichergestellt. Diese stimmt mit der des „Geistes von Brooklyn“ überein – ein Serienmörder, der bislang nicht geschnappt wurde …

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Als in einem Hinterhof die Leiche einer jungen Frau gefunden wird, ergibt sich für Sherlock Holmes und Joan Warson die Chance, zwei Fliegen mit einer Klappe zu schlagen. Gleichzeitig gehen sie die Zusammenarbeit mit ihrem Feind Odin Reichenbach ein und testen sein neues präventives System gegen Verbrechen …

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Odin möchte Dr. Joan Watson und Sherlock Holmes immer noch davon überzeugen, dass es in manchen Fällen besser ist, einen potenziellen Mörder rechtzeitig auszuschalten, um Menschenleben zu retten. Dazu fingiert er einen erweiterten Selbstmord eines Amokläufers. Indessen versucht Sherlocks Vater, Odin aus dem Vorstand seines Internet-Konzerns zu drängen.

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Der Tech-Milliardär Odin Reichenbach verschafft Holmes und Watson versehentlich eine Führung, die ihnen Beweise liefern könnte, die ihn vor Gericht bringen.

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Inmitten des Kampfes von Holmes und Watson gegen den Tech-Milliardär Odin Reichenbach erhalten die Ermittler Nachricht von ihrem alten Feind und Sherlocks früherer Liebe, Jamie Moriarty.

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