Ein Banküberfall! Täter sind drei Senioren. Blossom hält ihre Schwestern davon ab, die älteren Herrn festzunehmen, schließlich soll man Respekt vorm Alter haben. Doch es stellt sich heraus, dass es sich bei den betagten Jungs um die ‚Brüder des Bösen‘ handelt. Und die holen sich noch zwei weitere Rentner zur Verstärkung. Jetzt stehen die Powerpuff Girls dumm da, denn eigentlich müssten sie die Stadt vor den gefährlichen Senioren schützen.

Buttercup und Bubbles spielen Friseur und schneiden Blossom das Haar. Heraus kommt eine scheußliche Frisur. Die Mädchen wollen den Schaden wieder gutmachen, doch nichts hilft. Alle lachen die arme Blossom aus. Als sich das gefürchtete Augenmonster über die misslungene Frisur kaputt lacht, entdecken die Mädchen, dass sie auch so die Bösen und Monster bekämpfen können.

Der Professor hat einen neuen Job und zieht deshalb mit seinen Mädchen in eine neue Stadt. Die drei Powerpuff Girls sehnen sich schon bald nach Townsville zurück und auch der Professor hat bald die Nase voll von Cityville.

Mojo Jojo als Babysitter für die Powerpuff Girls? So ist es! Der zerstreute Professor braucht dringend Aufpasser für seine Mädchen. Als er versehentlich Mojo Jojo engagiert, wittert der seine Chance. Doch Blossom, Bubbles und Buttercup ruinieren seine Nerven. Und der Bösewicht ist heilfroh, als der Professor wieder nach Hause kommt.

Ein dummer Fehler des Professors richtet ein heilloses Chaos in Townsville an. Alle Bürger stecken plötzlich in fremden Körpern. Blossom in dem von Miss Bellum, Buttercup wird zum Professor und auch alle Verbrecher tauschen ihr Äußeres. Zum Glück können die Powerpuff Girls Mojo Jojo ausfindig machen. Und es gelingt ihnen auch, das Chaos, das ihr Professor angerichtet hat, wieder rückgängig zu machen.

Weil Bubbles neuerdings eine Brille tragen muss, machen sich ihre Schwestern lustig über sie. Das verunsichert Bubbles, und so zieht sie die Sehhilfe nicht an. Als jedoch eine Riesenameise ihre Schwestern bedroht, kann sie nicht anders: die Brille muss auf die Nase. Und plötzlich sind Buttercup und Blossom glücklich über das Gestell.

Princess, die verwöhnte Göre, überredet ihren Vater, die Stadt Townsville zu kaufen. Plötzlich ist Princess die Bürgermeisterin und erklärt alle Verbrechen als legal. Für die Powerpuff Girls heißt das: sie sind arbeitslos. Doch mit ein wenig Geschick gelingt es ihnen, die neue Bürgermeisterin zur Vernunft zu bringen. Die nimmt das neue Gesetz zurück ? und Blossom, Buttercup und Bubbles können wieder auf Verbrecherjagd gehen.

Die Kindergartenlehrerin beauftragt ausgerechnet den brutalen Mitch damit, sich übers Wochenende um den Schulhamster Twiggy zu kümmern. Die Powerpuff Girls ahnen das Schlimmste und tatsächlich: Der Junge quält das arme Tier! Jetzt müssen die Mädchen eingreifen und den Hamster retten.

Der faule Polizist Brickowski ist eifersüchtig auf die Powerpuff Girls, weil sie mehr Verbrecher stellen als er. Er will das ändern und deshalb die drei Mädchen aus dem Weg räumen. Kann der Polizeichef das verhindern?

Ein Dieb versteckt seine Beute vor den Powerpuff Girls in einem Karton mit Frühstücksflocken. Ausgerechnet diese Packung landet bei den drei Mädchen auf dem Tisch. Jetzt muss er die Flocken in seinen Besitz bringen. Ein schweres Unterfangen, denn die Powerpuff Girls riechen den Braten.

Powerpuff Girls? Dieser Name reicht den drei Mädchen jetzt einfach nicht mehr! Mit einem neuen Namen wollen sie ihren Superheldinnen-Status unterstreichen. Aber, egal, ob sie neue Tricks lernen oder sich in Super-Kostüme schmeißen – größere Heldinnen als die Powerpuff Girls gibt es in Townsville einfach nicht.

Eines schönen Tages taucht ein gräßliches Monster in der Stadt auf. Die Powerpuffs ziehen sofort los, um es zu erlegen, doch die drei sind sich in keiner Weise darüber einig, wie sie vorgehen sollen: Blossom versucht es mit einer komplizierten Methode, während Buttercup auf pure Gewalt setzt. Letztlich findet Bubbles den richtigen Dreh …

Mojo Jojo treibt sein Unwesen im Museum. Er versucht, den Kopf des ‚Anubis‘ zu stehlen, weil er die Menschheit in Hunde verwandeln will, die nur ihm untertan sind. Natürlich gelingt es den drei Mädchen, Mojo Jojo einen dicken Strich durch seine Hunde-Rechnung zu machen.

Das hätte der Bürgermeister besser nicht tun sollen. Zur Belohnung für ihre Arbeit schenkt er den Powerpuff Girls Bonbons. Die drei Mädchen werden regelrecht süchtig nach der süßen Nascherei und täuschen sogar Verbrechen vor, um noch mehr Bonbons abzusahnen. Doch schon bald müssen sie erkennen, welche üblen Folgen das Naschen hat.

Und wieder bedroht ein Monster Townsville. Es handelt es sich um ein besonders aggressives Schleimwesen, das – wie Bubbles, Blossom und Buttercup schnell feststellen – lediglich auf der Suche nach seinem Kätzchen ist. Die Powerpuff Girls helfen dem hässlichen Unwesen und finden die Katze. Zum Dank macht das Monster sich sofort auf und davon.

Der Bürgermeister hat genug davon, immer auf die Hilfe der Powerpuff Girls angewiesen zu sein. Er beschließt, die Verbrecherjagd selbst zu übernehmen. In seinem Heißluftballon schwebt er über Townsville und schlägt dummerweise nicht nur Verbrecher zusammen, sondern auch unschuldige Bewohner der Stadt. Bubbles, Blossom und Buttercup merken schon bald, dass irgend etwas nicht stimmt. Sie versuchen, Townsville vor dem verrückt gewordenen Bürgermeister zu retten, was ihnen auch gelingt.

Die Powerpuff Girls sind geschockt. Ihr Professor schlafwandelt nachts und raubt derweil die Spielzeugläden aus. Zwar freuen sich die drei Mädchen über so viele schöne Sachen zum Spielen. Aber als sie der Bürgermeister bittet, den Dieb zu fangen, sehen sie sich in einer vertrackten Situation. Sollen sie den Professor bloßstellen oder schweigen?

Townsville wird von einem fiesen Verbrecher heimgesucht, der seinen Opfern wichtige Informationen aus dem Kopf saugt. Mit Hilfe dieser Kenntnisse gelingt es ihm dann, Banken auszurauben, Museen zu bestehlen und Leute zu überfallen. Doch er hat nicht mit den Powerpuff Girls gerechnet. Sie machen den Bürgermeister zum Lockvogel, und als der Klausauger beim Bürgermeister keine Informationen finden kann, verzweifelt er. So schaffen es Bubbles, Buttercup und Blossom, den Verbrecher zur Strecke zu bringen.

In Townsville taucht eines Tages eine neue noch unbekannte Verbrecherin auf. Ihr Name ist Femme Fatale, und obwohl es den Powerpuff Girls schon bald gelingt, sie zu stellen, schafft es Femme Fatale, die Mädchen davon zu überzeugen, sie wieder freizulassen. Sie überzeugt Bubbles, Blossom und Buttercup davon, dass es Frauen gegenüber in der Welt viel zu ungerecht abläuft. Und schon bald setzen sich die Mädchen tatsächlich für die Gleichberechtigung ein. Allerdings verstehen sie die ganze Sache etwas falsch, und erst, als Miss Keane und Miss Bellum sich die beiden vorknöpfen, merken sie, dass sie die ganze Sache mit der Gleichberechtigung falsch verstanden haben.

Urplötzlich ist Professor Utonium der Meinung, dass das Powerpuff-Dasein für seine drei Mädchen viel zu gefährlich ist. Also beschließt er, sich in den Superhelden ‚Powerprof‘ zu verwandeln. Ab sofort geht er mit den Mädchen zusammen auf Verbrecherjagd. Aber schon bald muss er feststellen, dass er für diesen Job nicht geeignet ist. Reumütig kehrt er in sein Labor zurück und die drei Mädels sind heilfroh, dass sie wieder alleine für Ordnung sorgen können.

Als Buttercup Bubbles aus Versehen einen Zahn ausschlägt und Bubbles daraufhin von der Zahnfee einen Dollar bekommt, ist Buttercup begeistert. Sie hat sofort eine Idee, wie sie daraus Kapital schlagen kann. Jedesmal wenn die Mädchen jetzt einen Einsatz haben, schlägt Buttercup den Verbrechern die Zähne aus und legt ihre Beute für die Zahnfee unters Kopfkissen. Tatsächlich bekommt sie auch jedesmal Geld. Aber schon bald rächen sich die Verbrecher an ihr, und nun muss sie mit dem ganzen ersparten Geld ihre Zahnarztrechnung begleichen.

Es wird brenzlig für die drei Mädchen: Er, Fuzzy, Mojo Jojo und Princess verbünden sich, um zusammen gegen die Powerpuff Girls anzutreten. Sie ziehen als neue Rockband durch Townsville und schaffen es, Bubbles, Buttercup und Blossom so zu verunsichern, dass die drei zu Hause sitzen und tatenlos zusehen. Doch dem Professor gelingt es, den Mädchen gut zuzureden. Und schließlich kämpfen die Drei wie in alten Zeiten gegen die Bösewichte. Schon bald ist Townsville wieder sicher, und die Powerpuff Girls sind wieder die Beschützerinnen der Stadt.

Bubbles bringt den Professor mit ihrer Tierliebe fast zur Verzweiflung. Ständig versucht er ihr klarzumachen, dass Tiere ihre Freiheit brauchen. Aber immer wieder findet Bubbles einen Grund, einem armen Tier zu helfen und es zu Hause zu verstecken.

Die hungrige Gangrene Gang überfällt einen Supermarkt. Sie essen alles, was nicht niet- und nagelfest ist, so auch radioaktiv geladene Bonbons, die ihnen vorübergehend Superkräfte verleihen. Als die Powerpuff Girls es mit ihnen aufnehmen wollen, haben sie auch allergrößte Schwierigkeiten. Aber schon bald haben die Mitglieder der Gangrene Gang die Bonbons verdaut und somit auch ihre Superkräfte verloren.