Während Cristina und Meredith sich in der Bar unterhalten, kollabiert der Barbesitzer Joe. Gegen sein lebensbedrohliches Aneurysma kann nur eine sehr teure Operation helfen – und die kann sich Joe nicht leisten. Doch George bemüht sich, eine Finanzierungsquelle aufzutun… Derek muss sich indes damit abfinden, dass Dr. Webber – nachdem er bereits seine Frau Addison nach Seattle geholt hat – auch noch seinen Rivalen Burke zum Interims-Chefarzt berufen hat…

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Das Pflegepersonal hat seine Drohung wahr gemacht und streikt. Während draußen die ersten Protestaktionen laufen, sind die Kollegen auf den Ersatz für Bailey gespannt. Die neue Ausbilderin scheint Baileys genaues Gegenteil zu sein. Sydneys Motto lautet „Heilen durch Liebe“! Meredith gerät in eine sehr schwierige Situation. Sie intubiert eine alte Patientin, doch als deren Krankenakten wieder auftauchen, stellt sich heraus, dass sie nicht wiederbelebt werden wollte…

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Addison ist weiterhin in Seattle – sehr zu Dereks Unbehagen, denn völlig kann er sich den Avancen seiner Noch-Ehefrau nicht verschließen. Meredith ist fest entschlossen, bei ihrer Absage zu bleiben – zu sehr hat Derek sie enttäuscht. Währenddessen wird ein Albtraum wahr: Merediths Mutter wird ins Krankenhaus eingeliefert. Jetzt, da alle wissen, dass die berühmte Chirurgin Ellis Grey an fortgeschrittenem Alzheimer leidet, wollen sie sich voller Mitleid um Meredith kümmern.

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Cristina erweist sich als ausgesprochen schwierige Patientin. Die Tatsache, dass ihre Mutter zu Besuch ist, macht es nicht einfacher. Sie will unbedingt wieder arbeiten und ist besonders fasziniert von dem Fall einer jungen Frau, Kalpana, die wegen Herz-Rhythmus-Problemen im Krankenhaus liegt. Mittlerweile scheinen sich bei Derek Zweifel einzustellen, ob er seine Ehe wirklich endgültig als gescheitert sehen will. Die Scheidungspapiere unterschreibt er jedenfalls zunächst nicht.

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Izzies Date mit Alex endet unbefriedigend – ohne Gutenachtkuss. Auch Meredith ist sauer auf Derek, denn der kann sich nicht entschließen, die Scheidungspapiere zu unterschreiben. Indes muss Cristina eine originelle Form der Schmerzbekämpfung organisieren, denn wegen eines Stromausfalls im Krankenhaus kann ihr Patient die Pornos nicht mehr sehen, mit deren Hilfe er seine Schmerzen unterdrückt hatte. Cristina muss das Video ersetzen – und ist heilfroh, als der Strom wieder fließt.

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Meredith hat Derek vor die Wahl gestellt – sie oder Addison. Sie wartet in der Bar auf seine Entscheidung, während sich ihre Kollegen von einer langen Schicht erholen. Da kommt eine Sondermeldung in den Nachrichten: Ganz in der Nähe hat sich ein schreckliches Zugunglück ereignet, und alle werden zum Notdienst ins Krankenhaus zurückbeordert. Meredith hat allerdings schon zu viel getrunken und versucht nun, mit einer Infusion so schnell wie möglich nüchtern zu werden…

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Meredith schleicht seit ihrer Trennung von Derek wie betäubt durch das Krankenhaus. Izzie und Cristina haben sich indes einen Patienten aus der Psychiatrie „ausgeliehen“, der behauptet, schwanger zu sein – eine medizinische Sensation. Izzie freut sich über die Ablenkung, denn sie ist immer noch sauer über das enttäuschende Date mit Alex. Merediths Laune bessert der sensationelle Fall allerdings nicht gerade. Sie, über die ständig getuschelt wird, hat Mitleid mit dem Mann…

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Addison und Derek bekommen Besuch von New Yorker Freunden, doch das Wiedersehen hat einen ernsten Hintergrund: Savvy hat erfahren, dass sie das Gen für Brust- und Eierstockkrebs trägt und ist zu einer radikalen Operation entschlossen. Ihr Mann ist dagegen. Der Fall beschäftigt auch Izzie: Sie findet Savvys Schritt zu extrem, versucht aber, sich in ihre Situation hineinzudenken. Was würde Alex sagen, wenn Izzie plötzlich mit Silikonbusen und verfrühten Wechseljahren dastünde?

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Thanksgiving – der wichtigste amerikanische Feiertag, der Tag der Familie, der Liebe, der Dankbarkeit und des großen Truthahn-Dinners. Izzie kann zwar nicht kochen, will aber dennoch ein großes Essen vorbereiten. Doch gleich am Morgen schleicht sich Meredith aus dem Haus und tritt zum freiwilligen Dienst im Krankenhaus an. George wird von seinem Vater und seinen zwei Brüdern zur alljährlichen O’Malley-Truthahn-Jagd abgeholt. Und auch Alex geht einfach nicht ans Telefon…

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Meredith versucht immer noch, Derek zu vergessen. George und Izzie zählen ihre One-Night-Stands. Der letzte allerdings hat es in sich, Steve taucht nämlich am nächsten Tag mit einer Dauererektion im Krankenhaus auf… Addisons spektakulärer Fall zum Einstand als offiziell angestellte Ärztin am Seattle Grace Hospital ist eine Frau, die Fünflinge zur Welt bringen wird. Drei der Babys werden sofort nach der Geburt operiert werden müssen, und dafür wird das ganze Team gebraucht.

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Olivia und George geraten in einen Streit, bei dem Olivia George auf den Kopf zusagt, dass er etwas für Meredith übrig hat. Jetzt, da Meredith und Derek endgültig getrennt sind, sieht er seine Chancen durchaus steigen. Dennoch blickt er eifersüchtig auf das gute Verhältnis, das sich zwischen den beiden zu entwickeln scheint. In der Zwischenzeit muss Alex sich der bitteren Wahrheit stellen, dass sein Fehler dazu geführt hat, dass Mr. Martin wohl sterben wird…

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Meredith und George hassen Weihnachten, lassen aber Izzie die Wohnung dekorieren, damit sie von ihrem Liebeskummer abgelenkt wird. Die hochschwangere Dr. Bailey ist indes am Ende ihrer Kräfte, zeigt aber Verständnis, dass die Assistenzärzte abwechselnd ausfallen, um Alex beim Lernen für seine praktische Prüfung zu helfen. Der kleine Justin erkennt plötzlich, dass sein neues Spenderherz nicht vom Weihnachtsmann, sondern von einem anderen Kind, das gestorben ist, kommt…

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Alex wartet immer noch auf das Ergebnis seiner praktischen Nachholprüfung und zeichnet sich in der Zwischenzeit durch hohe Aufmerksamkeit bei einem kuriosen Fall aus. Ein Schriftsteller hat Seite für Seite sein Romanmanuskript aufgegessen, doch auch nach der operativen Entfernung des Schriftstückes scheint es ihm nicht besser zu gehen. Izzie hat indessen beschlossen, Alex zu vergeben. Der Großmut fällt ihr umso leichter, als sie Interesse für einen Patienten entwickelt.

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Wer ist schon immer ehrlich? Die Patientin Naomi Cline sagt, sie nimmt keine Drogen, obwohl sie extrem aufgekratzt ist … Der Musiker Rick, eingeliefert mit drei abgeschnittenen Fingern, behauptet, nicht zu rauchen, obwohl die Finger nikotinverfärbt sind. Aber auch Ärzte kämpfen mit der Wahrheit. Cristina hat Burke gesagt, sie sei bei ihm eingezogen – obwohl sie ihre alte Wohnung behalten hat. Und Meredith behauptet fest, sie und Derek seien nur Freunde…

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Das Pflegepersonal hat seine Drohung wahr gemacht und streikt. Während draußen die ersten Protestaktionen laufen, sind die Kollegen auf den Ersatz für Bailey gespannt. Die neue Ausbilderin scheint Baileys genaues Gegenteil zu sein. Sydneys Motto lautet „Heilen durch Liebe“! Meredith gerät in eine sehr schwierige Situation. Sie intubiert eine alte Patientin, doch als deren Krankenakten wieder auftauchen, stellt sich heraus, dass sie nicht wiederbelebt werden wollte…

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Von einer seltsamen Vorahnung geplagt, will Meredith nicht zur Arbeit gehen. Zuerst kommt Bailey zurück, um ihr Baby zu bekommen. Dann wird ein Mann mit einer spektakulären Brustverletzung eingeliefert, dessen Blutung eine Rettungsassistentin nur stoppen konnte, indem sie ihre Hand in die Wunde steckte. Bald wird klar: Der Schwerverletzte hat das Projektil einer Bazooka in sich stecken, das noch nicht explodiert ist. Code Black – Bombenalarm wird ausgelöst!

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Meredith steht im OP mit der Hand auf einem nicht explodierten Bazooka-Geschoss in der Brust eines Mannes. Burke schickt Cristina aus dem OP, aber die verlässt nicht etwa die Chirurgie, sondern geht nach nebenan zu Derek, der immer noch verzweifelt um das Leben von Baileys Mann kämpft. Diese weigert sich währenddessen standhaft, ihr Baby zur Welt zu bringen. Die Bombensituation verschärft sich weiter, weil unterhalb des OP die Hauptversorgungsleitung mit Sauerstoff verläuft…

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Im Krankenhaus taucht Mark auf, Dereks ehemals bester Freund. Quasi nebenher beschäftigt er sich mit einem Jungen mit craniodiaphysärer Dysplasie, dessen missgestaltetes Gesicht er operieren will. Aber im Grunde ist er in Seattle, um Addison zurück zu gewinnen. Sie merkt, dass Derek ihr den Seitensprung nicht verzeihen kann, und ist verzweifelt. Auch ihre Patientin fasziniert mehr die Assistenzärzte als Addison: Es handelt sich um eine junge Frau mit spontanen Orgasmen.

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Der Morgen danach: Meredith und George haben miteinander geschlafen, aber ein Paar sind sie nicht. Während George den Mantel des Schweigens über alles breiten will, wird Meredith offensichtlich vom schlechten Gewissen geplagt und verhält sich sehr auffällig… Während Addison und Derek sich dank Bailey wieder versöhnen, kann Derek nach wie vor nicht von Meredith lassen. Sie verabreden sich zum Spaziergang mit dem Hund. Dieses Treffen ist freundschaftlicher Natur, versteht sich.

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Alex’ Eifersucht wächst, je mehr Izzies Sympathie für Denny wächst. Der entschließt sich zu einer OP, die seinem Herzen mehr Zeit verschafft, ihn aber dauerhaft ans Krankenhaus bindet. Meredith und Derek kommen sich auf ihren Spaziergängen immer näher, und schließlich sagt sie ihm, dass sie mit George geschlafen hat … Außerdem gilt es einen Eishockey-Spieler zu behandeln, der einen komplizierten Fingerbruch hat – und trotzdem ein wichtiges Spiel nicht verpassen will.

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Im Krankenhaus bricht eine Aberglauben-Epidemie aus: Morgens sind drei Patienten im OP gestorben, und angeblich passieren Todesfälle im OP immer in Siebener-Gruppen. Und die nächste Katastrophe folgt bald. Aus Angst, der Sieben-Todesfälle-Regel zum Opfer zu fallen, verweigert eine Frau mit einer Milzruptur die notwendige Operation – und stirbt. Auch Dereks Patient, ein Mann mit einer Kopfverletzung, verstirbt auf dem OP-Tisch. Und der unglückselige Tag ist noch nicht zu Ende…

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Dass Callie und George sich immer näher kommen, gefällt Izzie gar nicht. Es dauert eine Weile, bis sie begreift, dass es sich wirklich um Liebe handeln könnte… Izzie und Meredith beschließen, den Männern erst einmal zu entsagen und stattdessen zu stricken. Doch dann erfährt Meredith, dass sie zwei Halbschwestern hat. Bailey fürchtet, vom Chefarzt als Mutter geschont zu werden, und überredet Derek, ihm bei einem schwierigen Eingriff assistieren zu dürfen…

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George findet Unterschlupf bei Callie in ihrer improvisierten Bleibe im Keller des Krankenhauses. Mit allen möglichen Tricks versucht Izzie, aus ihm herauszubekommen, wo er jetzt wohnt. Fantasie ist auch bei ihrer Patientin gefragt, einer erfolgreichen Scheidungsanwältin, die an Krampfanfällen leidet. Einen solchen sollen Izzie und George absichtlich herbeiführen, damit Derek entsprechende Messungen vornehmen kann – doch Derek wird von eigenen Problemen geplagt…

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Ein Autounfall, bei dem eine komplette Familie in Mitleidenschaft gezogen wurde, beansprucht die Fähigkeiten aller Ärzte im Seattle Grace. Während die Eltern relativ glimpflich davongekommen sind, hat der Schwiegersohn ein gebrochenes Knie und die schwangere Tochter kollabiert im CT… Zwischen George und Callie kommt es zu einer ersten heftigen Belastungsprobe, und Cristina verletzt Burkes Stolz…

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Burke ist immer noch sauer auf Cristina und lässt sie das spüren. Obwohl sie ihn darum bittet, nimmt er nicht sie, sondern Alex mit zum Mercy West Krankenhaus, wo er ein Spenderherz für Denny abholen soll. In der Zwischenzeit ist im Seattle Grace die Hölle los: Ein gefeuerter Angestellter hat in einem Restaurant um sich geschossen, und nach und nach werden die Opfer eingeliefert. Dann gibt es Probleme mit dem Spenderherz für Denny…

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Der flüchtige Amokschütze aus dem Restaurant hat nun auch im Krankenhaus um sich geschossen. Eines der Opfer ist Burke. Zunächst scheint er nicht lebensgefährlich verletzt, doch plötzlich zeigen sich Lähmungserscheinungen in seiner Hand! Dennys Zustand verschlechtert sich – dank des Zutuns von Izzie – zusehends und so wird ihm schließlich doch noch das Spenderherz eingesetzt.

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Denny macht Izzie einen richtigen Heiratsantrag. Es mag unvernünftig klingen, sagt er, aber endlich hat er wieder die Kontrolle über sein Leben. Und er will Izzie! Burkes Handverletzung und die Möglichkeit, dass sie nie wieder wird operieren können, lösen bei Cristina Fluchtinstinkte aus… Richard beschließt, seiner krebskranken Nichte ihren größten Wunsch zu erfüllen – einen richtigen Abschlussball. Er verpflichtet seine gesamte Chirurgenmannschaft zur Anwesenheit…

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