Nachdem er dem FBI entkommen ist, reist Hannibal durch Europa, mit Bedelia Du Maurie im Schlepptau. Seine alten Gewohnheiten begleiten ihn auch in sein neues Leben im italienischen Florenz, wo er im Museum des Palazzo Capponi arbeitet. Rückblicke in die Vergangenheit offenbaren Neues zu seiner Beziehung mit Bedelia, die nicht eindeutig als Feindschaft oder Freundschaft eingestuft werden kann. Außerdem bekommt ein ehemaliges Opfer von Hannibal einen überraschenden Gastauftritt.

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Nachdem seine Wunden acht Monate nach dem tragischen Ereignis geheilt sind, reist Will Graham nach Europa um einen Abschluss mit Hannibal zu finden. Nach einem Hinweis kommt er in Palermo an, wo er ein erschütterndes Geschenk vorfindet. Wills Ankunft erweckt bei Inspector Rinaldo Pazzi einen furchtbaren Verdacht: nachdem er die Akten seines Kollegen gelesen hat, ist er überzeugt davon, dass es sich bei dem florentinischen Killer „Il Mostro“, den er vor zwanzig Jahren gejagt hat, um Hannibal Lecter handelt. Pazzi versucht den Mörder zu finden und bittet Will dazu um Hilfe, doch der warnt ihn, dass er nicht weiß, wem er die Treue halten soll.

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Will Graham setzt seine Suche nach Hannibal Lecter fort und reist in die Heimat des Mörders in Litauen. Dort trifft er die mysteriöse Chiyoh, eine frühere Begleiterin von Lecters Schwester Mischa. Unterdessen kommt Jack Crawford in Italien an, in der Hoffnung, Will zu finden, bevor eine Tragödie passiert. Bedelia Du Maurier warnt Hannibal davor, sein neues Leben aufzulösen.

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Dr. Fredrick Chilton hat den Anschlag überlebt und plant nun, Will als Köder für Hannibal einzusetzen. Der völlig entstellte Mason Verger hat ähnliche Pläne und holt sich dafür eine weitere Überlebende ins Boot. Dr. Alana Bloom hat den Stürz aus dem Fenster überstanden und ist nun von Rachegelüsten gegenüber Hannibal erfüllt. Verger holt sich überdies die Unterstützung seines persönlichen Arztes Cordell Doemling, dem er den Auftrag erteilt, Hannibal lebend zu schnappen. Jack Crawford trauert unterdessen um seine verstorbene Ehefrau Bella.

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Jack Crawford und Inspector Pazzi suchen nach Hinweisen, die sie näher an Lecters Aufenthaltsort in Florenz bringen, doch das Versprechen von Reichtum, das Mason Verger (Joe Anderson) gemacht hat, droht die Pazzis Hingabe an die Suche zu beeinträchtigen. Unterdessen reisen Will Graham und Chiyoh nach Florenz, beide auf der Suche nach Lecter, aber uneins über das angestrebte Ziel. Unterdessen sorgt sich Alana Bloom, die weiterhin mit Mason arbeitet, um die Sicherheit aller Beteiligten.

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Weil sie spüren, dass ihre Zeit in Florenz abläuft, bereiten Bedelia und Hannibal sich auf den Abschied vor während Hannibal seinen finalen Plan fasst. Will Graham und Jack Crawford treffen wieder aufeinander, doch Jack ist unsicher, ob Will loyal ist. Zurück in den Staaten macht Mason Verger Pläne für Hannibals Gefangenschaft, während Alana und Margot Verger eigene Pläne für Mason schmieden.

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Will Graham und Hannibal Lecter werden in Italien von Polizisten festgenommen, die auf Mason Vergers Gehaltsliste stehen und an die Muskrat Farm ausgeliefert um auf Masons Rache zu warten. Alana, die gestresst ist weil Will festgenommen wurde, plant eine Rettungsaktion. Hannibal erinnert seine alte Patientin Margot daran, dass Mason sein Versprechen niemals einlösen wird. Jack informiert Chiyoh über Hannibals Aufenthaltsort.

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Dr. Hannibal Lecter sitzt seit drei Jahren im Baltimore State Hospital für kriminelle Geisteskranke ein, als mit Francis Dolarhyde ein neuer Bösewicht auftaucht, der auch als "die Zahn-Fee" oder „Red Dragon“ bekannt ist. Während der Ermittlungen bittet Jack Crawford seinen ehemaligen Kollegen Will Graham um Hilfe bei der Ergreifung dieses neuen teuflischen Serienmörders, der es vor allem auf Familien abgesehen hat.

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Die Suche des FBI nach dem schwer fassbaren Serienmörder Francis Dolarhyde wird immer intensiver, während sich Will Graham in dessen beschädigter Psyche einnistet. Sich tiefer in gefährliches Territorium wagend, bittet Will seinen Seelenverwandten Hannibal Lecter um Hilfe bei der Erstellung des Mörderprofils. Alana Bloom erinnert Will indes daran, dass die Ereignisse beim letzten Mal, als er mit Hannibal zusammenarbeitete, nicht gut ausgingen. Er sieht jedoch keine andere Möglichkeit. Schließlich tritt eine neue Frau ins Leben des „Red Dragon“.

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Die Suche nach Francis Dolarhyde wird fortgesetzt, während Will auf gefährliches Territorium vorrückt. Er sieht sich selbst in Dolarhydes Psyche und bittet Hannibal um Hilfe bei der Erstellung des Mörderprofils. Unterdessen kehrt Bedelia Du Maurier in die Handlung zurück. Sie liefert sich mehrere Wortgefechte mit Will und kümmert sich um den von Hannibal an sie weiterempfohlenen Neal.

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Will Graham und Jack Crawford sind sich sicher, dass Francis Dolarhyde bald wieder zuschlagen wird, weil ein neuer Vollmond bevorsteht. Ohne eine solide Spur gibt es jedoch kaum eine Chance, die Familie vorherzusagen, die auf der Todesliste des Red Dragon steht. Alana Bloom ist sich indes sicher, dass Hannibal Lecter das FBI zu Dolarhyde führen kann, weshalb sie ihm eine Chance auf Erlösung einräumt. Dolarhyde selbst hadert unterdessen mit seinen Gefühlen für seine Kollegin Reba.

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Will Graham und das FBI wenden sich an Dr. Fredrick Chilton, um Francis Dolarhyde in einen Hinterhalt zu locken. Sie nutzen dabei Freddie Lounds als ihren Lockvogel. Während sich Wills Empathie für Dolarhyde auf seine labile Psyche auswirkt, warnt ihn Bedelia Du Maurier, dass er selbst der schlimmste Killer sei. Dolarhyde spürt indes, dass ihm das FBI dicht auf den Spuren ist und läutet deshalb sein furchteinflößendes Endspiel ein.

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Beim verzweifelten Versuch des Mordes an Francis Dolarhyde heckt Will Graham einen mutigen Plan aus, der auch den Einsatz von Hannibal Lecter vorsieht. Als Bedelia Du Maurier davon erfährt, warnt sie ihn davor, dass seine Aktionen nicht nur ihn, sondern auch seine Familie in Gefahr bringen könnte. Kurz vor dem Ende scheint Will zu allem entschlossen - auch wenn das bedeutet, sich mit seinen dunkelsten Ängsten auseinandersetzen zu müssen.

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