Vergiftetes Heroin fordert sechs Todesopfer, und der Intelligence fehlt ein Mann, nachdem Voight (Jason Beghe) suspendiert wurde.

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Nachdem sie die wahre Ursache des Hochhausfeuers entdeckt haben, beginnt für die Intelligence ein Wettlauf gegen die Zeit, um den Verantwortlichen zu finden.

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Zu Beginn von Staffel sechs hat die Einheit von Hank Voight (Jason Beghe) mit den Auswirkungen von Alvin Olinskys Tod zu kämpfen. Voight wird von seinen Vorgesetzten suspendiert, nachdem er zuletzt einen Verdächtigen kaltblütig erschossen hatte. Zeitgleich müssen die Beamten in mehreren Fällen von Heroin-Überdosen ermitteln.

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Nachdem ein junges Mädchen aus einem Polizeiauto verschwindet, steht Burgess (Marina Squerciati) vor einer schwierigen Entscheidung: soll sie dem Rat von Voight (Jason Beghe) oder dem einer potenziellen neuen Verbündeten folgen?

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Bei einem Undercovereinsatz kommt Ruzek zufällig dahinter, dass sein Vater, der selbst Polizist ist, nebenbei als Security-Mann für einen Strip-Club-Besitzer arbeitet, der ein Drogendealer und vermeintlicher Mörder ist, und gerät zwischen die Fronten.

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Die Frau eines Stadtrates wird erschlagen, und First Deputy Superintendent Brennan setzt Voight unter Druck, den Fall schnell abzuschließen.

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Der Geheimdienst verdächtigt den Anführer einer örtlichen Moschee, hinter dem Bombenanschlag auf eine Anwerbungsstelle der Armee zu stecken. Nach einer zweiten Explosion verlangt Voight (Jason Beghe) von Halstead (Jesse Lee Soffer), dass er den Fakten und nicht seinen Gefühlen folgt.

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Während die CPD einen Drogenboss verhaften will, muss sich Atwater (Laroyce Hawkins) entscheiden zwischen was nötig ist, um den Mord an einem jungen Dealer zu lösen, und was das Beste für die Gemeinschaft ist.

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Bei dem Versuch sich selbst und jemand ihm nahe stehenden zu retten, überschreitet Antonio (Jon Seda) eine Linie und bringt das gesamte Team in Gefahr.

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Voight (Jason Beghe) und Ruzek (Patrick Flueger) geraten darüber aneinander, wie sie mit den Konsequenzen der Antonio-Situation am besten umgehen. Eine Serie von gewaltsamen Autodiebstählen wird tödlich und Ruzek muss sich auf einen C.I. verlassen, mit dem er aufwuchs um den Fall zu lösen.

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Als ein Strafverteidiger nach einer Spendenveranstaltung ermordet wird, muss der Geheimdienst in der Welt der Kampagnenfinanzierung ermitteln, was sie ihre Entscheidung, hinter dem Pro-Polizei-Kandidaten in der Wahl zum Bürgermeister zu unterstützen, überdenken lässt.

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Während sie einen Heroin-Lieferanten jagen, trifft das CPD auf einen verurteilten Kriminellen, der gerade wegen einer Formalität entlassen wurde. Halsteads (Jesse Lee Soffer) Geschichte mit dem Mann macht es dem Team schwer, ihn wieder ins Gefängnis zu bringen.

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Atwater (Laroyce Hawkins) geht auf eine Undercover-Mission um dem Anführer eines kriminellen Unternehmens auf die Schliche zu kommen. Dabei gerät er in eine verzwickte Lage, die nicht nur seine Loyalität, sondern auch seine Gewissenhaftigkeit auf die Probe stellt.

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Das Team reist nach Wisconsin zu einer Waffenshow, um den Hersteller eines Maschinengewehrs names „Bullenkiller“ zur Strecke zu bringen. Bevor sie undercover ermitteln entdeckt Burgess (Marina Squerciati), dass Upton und Ruzek (Patrick Flueger) etwas miteinander haben.

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Die Ermittler verfolgen eine Gruppe von Einbrechern, die über ein Schlüsselsystem an ihre Beute gelangen. Dabei baut die Polizei auf die Informationen von Feuerwehrmann Joe Cruz (Joe Minoso), der mehr über die Bande weiß. Voight (Jason Beghe) steht unter Druck, den Fall schnell zu lösen, jedoch muss er aufpassen, den Ruf der Feuerwache nicht zu beschützen, denn: Einer der Täter könnte ein Feuerwehrmann sein. Doch dafür braucht er Beweise.

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Voights „stay out of politics“ Haltung wird in Frage gestellt, als die Details um einen fruchtbaren Serienmörder aufgedeckt werden.

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Ein Bürgermeisterkandidat wird von einem unidentifizierbaren Scharfschützen erschossen und Chicago PD eilt herbei, um den Schützen zu fassen, bevor er sein nächstes Opfer erreicht.

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Während sich ein Bandenkrieg anbahnt, müssen Voight (Jason Beghe) und Ray Price einen Friedensgipfel organisieren, um das Blutbad zu beenden, bevor noch mehr unschuldige Menschen sterben. Burgess (Marina Squerciati) denkt über ihre Zukunft mit Blair nach.

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Die Ermittlungen im Mord an Burgess' (Marina Squerciati) Freund drohen eine dunkle Seite zu offenbaren, die sie nicht kannte. Doch die wirkliche Motivation für den Mord an ihm enthüllt eine noch verstörendere Wahrheit.

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Eine gewalttätige Bande überfällt Pharma-Lieferungen um Medikamente zu stehlen. Doch ihre Motivation ist komplizierter als einfach nur Gier. Der Fall testet Uptons (Tracy Spiridakos) und Ruzeks (Patrick Flueger) Beziehung.

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Antonio (Jon Seda) plagt sich mit einem schlechten Gewisse als er einen großen Drogendealer dingfest macht. Um sein Team zu beschützen muss Voight (Jason Beghe) einen Angriff auf Kelton (Bubba Weiler) starten.

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Mit Keltons Wahl fast sicher, müssen Hank (Jason Beghe) und sein Team vom Handbuch abweichen.

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