Einer alten Legende nach steht tief verborgen im Amazonas ein einzigartiger Baum mit wundersam heilenden Kräften, den kein Mensch jemals finden konnte und der einen unvorstellbaren medizinischen Fortschritt bedeuten könnte. Die abenteuerlustige Forscherin Lily Houghton (Emily Blunt) will diesem Mythos endlich auf den Grund gehen und reist mit Sack und Pack in den Dschungel. Nicht ahnend, dass es außer der Legende auch noch einen jahrhundertealten Fluch zu brechen gilt, heuert sie den ungehobelten Kapitän Frank (Dwayne Johnson) an. Unerschrocken nimmt die Forscherin Franks fragwürdige Dienste in Anspruch, sie auf seinem klapprigen aber charmanten Boot – La Quila – flussabwärts zu schippern. Eine halsbrecherische und epische Amazonas-Flussfahrt beginnt, auf der das ungleiche Duo unzählige Gefahren überwinden und sich übernatürlichen Kräften stellen muss, die in der trügerischen Schönheit des üppigen Regenwaldes auf sie lauern. Und während sich die Geheimnisse um den heilenden Baum nach und nach entfalten, steht für Lily und Frank plötzlich nicht mehr nur ihr Schicksal, sondern das der gesamten Menschheit auf dem Spiel.